Lo sviluppo di farmaci a base di peptide-1 del glucagone (GLP-1), come Wegovy e Zepbound, ha inaugurato una nuova era nella gestione del peso. Se da un lato questi farmaci possono portare a una significativa perdita di peso, dall’altro ricercatori e medici professionisti hanno sollevato preoccupazioni riguardo alla perdita di tessuto muscolare che li accompagna. Questo articolo speciale illustra le sfide associate alla valutazione dei cambiamenti nella massa muscolare che accompagnano la perdita di peso indotta dai farmaci GLP-1, il potenziale impatto della perdita di massa muscolare e le modalità di conservazione della massa muscolare.
I cambiamenti dello stile di vita possono portare a un’efficace perdita di peso, ma per molti è difficile raggiungere e mantenere un peso sano a lungo termine.
La chirurgia bariatrica può causare una perdita di peso sostanziale e duratura, ma è generalmente consigliata nei casi di obesità grave. Al contrario, farmaci come Wegovy e Zepbound hanno dimostrato la capacità di produrre una perdita di peso quasi simile a quella della chirurgia bariatrica.
Farmaci come Wegovy imitano le azioni del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1), un ormone secreto dal tratto gastrointestinale, e sono definiti agonisti del GLP-1.
Come fanno farmaci come Wegovy e Zepbound a far perdere peso?
Gli agonisti del GLP-1 facilitano la perdita di peso stimolando la secrezione di insulina, ritardando lo svuotamento del contenuto dello stomaco e riducendo la fame.
Il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), un altro ormone gastrointestinale, svolge un ruolo simile all’ormone GLP-1 e i recettori del GIP sono un altro bersaglio dei farmaci per la perdita di peso.
Per esempio, la tirzepatide, venduta con il nome commerciale di Zepbound, si lega sia ai recettori del GLP-1 che a quelli del GIP.
Sebbene questi farmaci siano efficaci nell’indurre la perdita di peso, se questo approccio alla gestione del peso sia salutare rimane controverso. In particolare, si teme che gli agonisti del GLP-1 possano causare una perdita di massa e funzione muscolare.
Tale perdita di massa e funzione muscolare è comune in età avanzata e viene definita sarcopenia. La perdita di massa e funzione muscolare nella sarcopenia è associata a una compromissione della funzione fisica, a una riduzione della qualità della vita e a un aumento del rischio di cadute, malattie e morte.
Christopher McGowan, medico, gastroenterologo e specialista in medicina dell’obesità, ha dichiarato che:
“Perdere peso a scapito della muscolatura magra può portare a problemi futuri, tra cui una riduzione del tasso metabolico basale, una diminuzione della forza, della forma fisica e del tono, una riduzione della densità ossea e un aumento del rischio di recidiva del peso. Per questi motivi, è essenziale dare priorità alla conservazione dei muscoli”.
Perché la perdita di peso è associata alla perdita di massa muscolare?
La perdita di massa muscolare in seguito alla riduzione del peso nei soggetti in sovrappeso o in obesità è un fenomeno normale. I soggetti affetti da obesità e sovrappeso tendono ad avere più massa muscolare rispetto a quelli con un peso sano.
Nei soggetti con obesità, il tessuto muscolare mostra un accumulo di grasso e cambiamenti nella composizione delle fibre muscolari, con conseguente riduzione della mobilità e delle prestazioni.
In particolare, livelli più elevati di infiltrazione di grasso nei muscoli sono associati a una diminuzione della forza muscolare e a deficit di funzionalità.
La perdita di peso indotta da un minore apporto calorico è generalmente accompagnata da una perdita muscolare e da una riduzione dei livelli di grasso nel tessuto muscolare. In altre parole, la perdita di peso comporta un miglioramento della composizione muscolare ma una diminuzione del volume muscolare.
Oltre a facilitare il movimento, i muscoli aiutano ad assorbire il glucosio (zucchero) in risposta all’insulina secreta dopo un pasto. L’obesità è caratterizzata da un’alterata capacità di assorbimento del glucosio da parte dei muscoli e del fegato.
Questa ridotta sensibilità dei muscoli all’insulina nell’obesità comporta una maggiore degradazione delle proteine muscolari e, di conseguenza, una perdita muscolare. Al contrario, la perdita di peso migliora la sensibilità muscolare all’insulina che, a sua volta, aiuta a prevenire la degradazione delle proteine muscolari.
Poiché la perdita di peso è tipicamente associata alla perdita di massa muscolare, il problema con i farmaci GLP-1 è se questi farmaci inducono una perdita di massa muscolare superiore a quella prevista per il calo di peso ottenuto.
Come facciamo a sapere se la perdita muscolare con i farmaci GLP-1 non è salutare?
Uno degli ostacoli nel determinare l’impatto degli agonisti del GLP-1 sulla salute muscolare è stata la scarsità di misurazioni dirette del volume e della composizione muscolare.
Gli studi che esaminano l’efficacia dei farmaci GLP-1 utilizzati per la perdita di peso hanno generalmente quantificato le variazioni della massa grassa e della massa magra, con le variazioni della massa magra che fungono da surrogato della massa muscolare.
La massa magra è costituita da tessuto privo di grasso, che comprende muscoli, organi, ossa, acqua e liquidi. Si stima che anche il 15% del tessuto adiposo (grasso) sia costituito da massa magra. Di conseguenza, una perdita considerevole di tessuto adiposo dovrebbe essere accompagnata da una significativa perdita di massa grassa.
È quindi improbabile che la massa magra rifletta accuratamente le variazioni della massa muscolare. Inoltre, gli studi che hanno esaminato l’impatto dei farmaci GLP-1 sulla perdita di peso hanno riportato una notevole variazione nella percentuale di massa magra persa a causa dello stesso farmaco GLP-1.
La risonanza magnetica (RM) può valutare direttamente i cambiamenti nella massa e nella composizione muscolare, compresa l’infiltrazione di grasso. Tuttavia, le linee guida della Food and Drug Administration (FDA) non richiedono la valutazione della qualità o del volume muscolare negli studi clinici che valutano l’efficacia dei farmaci GLP-1 per la perdita di peso.
Inoltre, la soglia per definire una massa muscolare non sana è stata discussa. Ad esempio, la massa muscolare è influenzata dal sesso biologico, dal peso corporeo, dall’altezza e dall’indice di massa corporea (BMI) di un individuo.
Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno ideato un metodo per valutare il volume muscolare sano quantificando l’entità della differenza tra la massa muscolare di un individuo e quella di un gruppo standard appartenente allo stesso sesso e con una corporatura simile.
Chi dovrebbe preoccuparsi di una perdita muscolare non salutare con i farmaci GLP-1?
Gli studi condotti con la risonanza magnetica hanno dimostrato che liraglutide (Victoza), un agonista del GLP-1 usato per il diabete, e tirzepatide (Zepbound) hanno portato a una perdita muscolare che era prevista con l’entità della perdita di peso osservata dopo aver tenuto conto dell’età e della presenza di altre condizioni.
Sia liraglutide che tirzepatide hanno ridotto efficacemente i livelli di grasso muscolare, migliorando così la composizione muscolare. In altre parole, l’evidenza di alcuni studi suggerisce che la perdita di peso indotta da GLP-1-agonisti può portare a livelli attesi di perdita muscolare, migliorando al contempo la qualità muscolare, ma sono necessarie ulteriori ricerche.
I muscoli svolgono anche altri ruoli vitali, tra cui la secrezione di molecole di segnalazione chiamate miochine che modulano il metabolismo e l’infiammazione e supportano la sintesi proteica in uno stato di fame o durante una malattia. Non si sa se queste funzioni del tessuto muscolare siano influenzate dalla perdita di peso indotta da GLP-1.
Le persone con uno stile di vita sedentario, un’alimentazione scorretta, condizioni ricorrenti o in età avanzata rischiano maggiormente di subire gli effetti negativi della perdita di massa muscolare associata alla perdita di peso indotta dal GLP-1.
Secondo McGowan:
“Chiunque abbia una massa muscolare ridotta al basale dovrebbe essere cauto nell’iniziare un farmaco GLP-1. Ad esempio, gli adulti anziani con sarcopenia possono essere i più a rischio, in quanto un’ulteriore riduzione della massa magra potrebbe compromettere la salute generale e la mobilità. L’uso dei farmaci GLP-1 negli anziani deve ancora essere studiato a fondo in studi clinici prospettici”.
“Allo stesso modo, chiunque abbia un’osteopenia o un’osteoporosi di base può essere a rischio di un’ulteriore riduzione della densità ossea e di un aumento del rischio di cadute e fratture”, ha aggiunto. “Altre popolazioni a rischio sono i soggetti che assumono steroidi cronici, che causano deperimento muscolare, i pazienti che non sono in grado di impegnarsi in allenamenti di forza e resistenza o i pazienti con patologie che causano deperimento muscolare, come le malattie renali croniche”.
McGowan ha inoltre sottolineato che anche gli individui sani dovrebbero aspettarsi una certa perdita muscolare. Anche se la perdita muscolare osservata dopo i trattamenti con GLP-1 sembra essere in linea con i livelli di perdita di peso previsti, il mantenimento o l’aumento della massa muscolare può anche prevenire o ritardare il recupero del peso in tutti i soggetti che utilizzano questi farmaci.
I soggetti che perdono rapidamente una grande quantità di peso, in genere recuperano la maggior parte del peso nei 5 anni successivi.
Poiché i muscoli contribuiscono al dispendio energetico in misura più che doppia rispetto al tessuto adiposo, la riduzione dei muscoli e di altra massa magra che accompagna la perdita di grasso comporta un minor dispendio energetico dopo la riduzione del peso. Pertanto, prevenire la perdita di massa muscolare durante la riduzione del peso può aiutare a mantenere livelli più elevati di dispendio energetico ed evitare la ripresa del peso.
Come preservare la massa muscolare con i farmaci GLP-1?
I ricercatori non hanno ancora esaminato le strategie per preservare o aumentare la massa muscolare durante la perdita di peso indotta dai farmaci GLP-1. Tuttavia, esistono notevoli evidenze sugli approcci per prevenire la perdita muscolare dovuta all’invecchiamento o alla perdita di peso indotta dalla restrizione calorica o dalla chirurgia bariatrica.
La perdita muscolare associata all’uso di farmaci GLP-1 può essere attenuata consumando una dieta ricca di proteine e facendo regolare esercizio fisico. Un moderato aumento del consumo di proteine può aiutare a preservare la massa muscolare durante la perdita di peso.
Meghan Garcia-Webb, MD, medico certificato in medicina interna, medicina dello stile di vita e medicina dell’obesità, ha dichiarato a MNT che: “Un buon obiettivo è puntare a 1,0-1,2 grammi di proteine per chilogrammo, che è l’apporto proteico ideale per il peso corporeo giornaliero. Quindi, per una persona che vuole pesare 150 libbre [chili], assumere circa 70-80 grammi di proteine al giorno sarebbe un buon obiettivo”.
McGowan consiglia inoltre di “lavorare a stretto contatto con un dietologo registrato può fornire indicazioni preziose e un piano nutrizionale personalizzato, mentre il monitoraggio dell’assunzione può garantire il raggiungimento degli obiettivi raccomandati”.
“I farmaci GLP-1 possono far sentire male”, ha avvertito. “Se si ha nausea, gonfiore o malessere, è più probabile che si scelgano alimenti meno nutrienti e più facili da digerire, spesso a basso contenuto proteico. Se gli effetti collaterali dei farmaci impediscono di raggiungere gli obiettivi nutrizionali, potrebbe essere necessario modificare il dosaggio”.
Anche l’integrazione con proteine del siero del latte e aminoacidi essenziali può aiutare a soddisfare l’apporto proteico giornaliero desiderato e a facilitare la sintesi proteica muscolare.
La resistenza e l’allenamento con i pesi sono efficaci per rallentare la perdita muscolare che accompagna la perdita di peso. Inoltre, l’allenamento di resistenza può anche aumentare la forza muscolare e migliorare la funzione fisica. L’allenamento di resistenza determina un aumento della sintesi proteica nei muscoli e della loro composizione e funzione.
Meghan Garcia-Webb ha dichiarato che:
“L’allenamento della forza è molto importante per chi inizia a prendere un farmaco agonista del GLP-1. Consiglio di allenarsi almeno due volte alla settimana per 30 minuti. Se un paziente è alle prime armi con l’allenamento di resistenza, consiglio sempre di incontrarsi con un trainer una o due volte per assicurarsi che sappia quanto deve sollevare e che mantenga una forma corretta”.
Rimanere costanti” è l’aspetto più importante del trattamento con GLP-1
Beverly Tchang, MD, professore assistente di medicina clinica presso la Weill Cornell Medicine e consulente di medicina dell’obesità per Ro, ha anche osservato all’MNT che “le persone a rischio di fragilità o sarcopenia (ad esempio, gli anziani) che assumono un [farmaco] GLP-1 dovrebbero essere più attente a incorporare l’allenamento di resistenza per mitigare la perdita di massa magra”.
I dati provenienti dagli Stati Uniti suggeriscono che alcuni pazienti interrompono i farmaci GLP-1 entro il primo anno, e una delle ragioni è il costo dei farmaci. La ripresa del peso è comune dopo l’interruzione di questi farmaci.
McGowan ha sottolineato che: “La chiave per una perdita di peso sana e sostenibile è il mantenimento dell’apporto proteico e dell’alimentazione, l’esecuzione regolare di esercizi di resistenza e la costanza. Iniziare e interrompere un farmaco può essere dannoso e garantisce una ripresa di peso e difficoltà future a perdere peso”.
“Il monitoraggio della composizione corporea durante il trattamento può fornire informazioni fondamentali. Le opzioni includono scale di impedenza bioelettrica, scansioni DEXA o un semplice metro a nastro per valutare i cambiamenti non scalari. Questa conoscenza può aiutare a guidare il trattamento e fornire una rassicurazione essenziale durante i periodi di perdita di peso minima”, ha aggiunto.
Oltre alle modifiche dello stile di vita, in combinazione con il GLP-1 possono essere utilizzati anche farmaci che aiutano a prevenire la perdita muscolare. L’ormone della crescita e i farmaci che ne stimolano il rilascio sono utilizzati per rallentare la perdita muscolare dopo la chirurgia bariatrica e potrebbero essere potenzialmente utilizzati in combinazione con i farmaci GLP-1. Tuttavia, il trattamento con l’ormone della crescita è costoso e associato a effetti negativi, tra cui dolori muscolari e articolari e rischio di diabete.
Tuttavia, il trattamento con l’ormone della crescita è costoso e associato a effetti avversi, tra cui dolori muscolari e articolari e rischio di diabete.
Attualmente, gli studi preclinici e clinici stanno valutando anche farmaci che prevengono la perdita muscolare bloccando l’azione di ormoni, come l’attivina e la miostatina, che inibiscono la crescita muscolare. Uno di questi trattamenti in fase di sperimentazione clinica è l’anticorpo monoclonale Bimagrumab, che blocca il recettore dell’ormone activina II.
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