Il cervello consuma il 20% dell’energia del corpo e lo fa in modo sorprendentemente efficiente.
Tuttavia, questo lo rende l’organo più esigente dal punto di vista metabolico del corpo, e la segnalazione cellulare che utilizza questa energia ci permette di svolgere i processi cognitivi nel cervello.
L’interruzione del metabolismo energetico e quindi della segnalazione tra le cellule del cervello può causare problemi di cognizione e la ricerca suggerisce che l’interruzione del metabolismo energetico può verificarsi prima dell’insorgenza della malattia di Alzheimer.
Ciò è legato alla disfunzione dei mitocondri, gli organelli all’interno delle cellule che producono l’energia necessaria alle cellule.
La disfunzione mitocondriale come fattore di disturbo della salute neurologica
Il dottor Clifford Segil, neurologo presso il Providence Saint John’s Health Center di Santa Monica, CA, ha dichiarato in un’e-mail a Medical News Today che la disfunzione mitocondriale è coinvolta anche in altre condizioni.
Ha detto che “la disfunzione mitocondriale è ben nota per essere coinvolta in disturbi muscolari o miopatie”. Inoltre, “[una] condizione chiamata MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili all’ictus) è qualcosa che vediamo di rado, ma che viene testata spesso”.
Per questi motivi, ha detto il dottor Segil:
“Mi sembra logico che le malattie neurodegenerative possano essere dovute a una malattia mitocondriale. I mitocondri sono le ‘centrali energetiche’ delle cellule e la loro disfunzione fa sì che le cellule non funzionino e nel cervello è ragionevole pensare che questo provochi una diminuzione delle ‘sinapsi’ o delle connessioni tra le cellule”.
Metabolismo energetico nella malattia di Alzheimer
Uno studio recente ha dimostrato che l’attività mitocondriale è aumentata nei neuroni di modelli murini della malattia di Alzheimer, prima dell’insorgenza della malattia.
Questo si è verificato insieme a un aumento dell’attività dei geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa, un processo che avviene all’interno dei mitocondri per produrre energia.
Ulteriori esperimenti hanno esaminato i connettori tra i neuroni, chiamati sinapsi, mostrando che in essi si erano accumulate vescicole progettate per degradare le proteine, influenzando la segnalazione tra le cellule cerebrali.
L'”ipereccitabilità” dei neuroni che si manifesta prima dell’insorgenza della malattia di Alzheimer è stata al centro di ricerche esistenti.
Uno studio pubblicato su Elife nel 2019 ha dimostrato che i modelli di neuroni realizzati con cellule staminali pluripotenti indotte prelevate da persone affette dal morbo di Alzheimer presentano un livello maggiore di segnalazione elettronica dovuto a un aumento dell’attività eccitatoria e a una diminuzione di quella inibitoria nelle sinapsi.
Questa ricerca è stata guidata dal Prof. Stuart Lipton, professore e direttore fondatore del Neurodegeneration New Medicines Center, The Scripps Research Institute di La Jolla, CA.
Ha contribuito allo sviluppo del farmaco Namenda, utilizzato nei pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave per rallentare la progressione della patologia. Il farmaco agisce riducendo l’attività anomala del cervello.
Possiamo riparare i mitocondri nell’Alzheimer?
L’équipe dello Scripps Research ha ora utilizzato modelli di cellule nervose – note anche come neuroni – derivati da biopsie cutanee di 40 persone con e senza una mutazione genetica che causa la malattia di Alzheimer, per dimostrare un meccanismo alla base della disfunzione mitocondriale.
Inoltre, volevano dimostrare che la disfunzione mitocondriale può essere risolta. Si è trattato di uno studio proof-of-concept, i cui risultati sono stati pubblicati su Advanced Science.
I ricercatori hanno analizzato la glicolisi e la fosforilazione ossidativa in questi modelli di neuroni osservando le proteine espresse nelle cellule.
Hanno scoperto che il ciclo di Krebs, il processo che avviene nei mitocondri per produrre adenosina trifosfato (ATP), una molecola che l’organismo utilizza come energia, era interrotto nei modelli.
I modelli di neuroni sono poi cresciuti in diversi mezzi di coltura per inibire diverse parti del ciclo di Krebs. Questo ha permesso di identificare il punto in cui si è verificata l’interruzione. Hanno scoperto un’interruzione nella formazione di una molecola chiamata succinato, un punto chiave del ciclo.
Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che l’introduzione di un analogo del succinato in grado di attraversare le membrane cellulari ha permesso di ripristinare la produzione di energia in tre quarti delle sinapsi in cui si era persa la segnalazione.
Il Prof. Lipton, autore principale del lavoro, ha dichiarato all’MNT che la produzione di energia è fondamentale per il funzionamento delle sinapsi. Ha detto: “Sappiamo che le sinapsi, le connessioni tra le cellule nervose, sono la migliore correlazione con il grado di demenza della malattia di Alzheimer. Inoltre, sappiamo che le sinapsi richiedono molta energia per mantenere la loro struttura e funzione.
“Quando ci siamo accorti che la nuova reazione chimica che avevamo scoperto, chiamata S-nitrosilazione delle proteine (o ‘SNOing’ una proteina dal punto di vista chimico), decorava gli enzimi coinvolti nella produzione di energia e quindi li inibiva, abbiamo pensato che questa diminuzione di energia potesse danneggiare le sinapsi. Inoltre, questo ci ha dato l’impulso di recuperare l’energia, formata principalmente nei mitocondri o nella centrale energetica della cellula, per salvare le sinapsi”.
Opportunità per lo sviluppo di farmaci futuri
Sebbene il succinato e la molecola utilizzata in questo studio non possano essere somministrati come farmaci, il team sta progettando di sviluppare un bersaglio farmacologico per questo meccanismo.
Il Prof. Lipton ha spiegato che: “Come forse sapete, siamo il gruppo che ha sviluppato e brevettato il farmaco memantina (Namenda), approvato dalla FDA, che riduce, almeno in parte, questa eccessiva attività elettrica. Stiamo sviluppando farmaci molto più efficaci che stanno attraversando il processo di regolamentazione della FDA. A titolo informativo, abbiamo costituito una piccola biotecnologia nell’area di Boston, denominata EuMentis Therapeutics, Inc. per lo sviluppo di questi farmaci”.
“Stiamo analizzando le vie infiammatorie e le altre vie che portano al danno delle cellule nervose nel [morbo di Alzheimer] utilizzando questi sistemi modello umani. È importante notare che si tratta di veri e propri neuroni umani creati da cellule staminali di pazienti, quindi ricreano fedelmente la malattia sotto diversi aspetti”, ha sottolineato.
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