Uno studio condotto da scienziati dell’Università di Tabriz, in Iran, ha messo a punto un nuovo agonista del GLP-1 a lunga durata d’azione che, se avrà successo negli studi clinici, potrebbe aumentare il tempo che intercorre tra un trattamento e l’altro per le persone affette da diabete di tipo 2.
Lo studio è pubblicato su Nature Scientific Reports.
Il diabete, una condizione cronica in cui i livelli di glucosio nel sangue sono troppo elevati, colpisce attualmente circa 529 milioni di persone in tutto il mondo e si prevede che il numero di persone raddoppierà fino a 1,31 miliardi entro il 2050. Ne esistono due tipi principali: il tipo 1 e il tipo 2. Il diabete di tipo 1 si verifica quando il pancreas smette di produrre insulina, l’ormone che controlla la glicemia. Il diabete di tipo 2 si verifica quando l’organismo smette di rispondere all’insulina prodotta dal pancreas.
Almeno il 90% delle persone affette da diabete ha un diabete di tipo 2. Il sovrappeso o l’obesità e la mancanza di attività fisica aumentano il rischio di diabete di tipo 2, così come una storia familiare della malattia e l’età avanzata, anche se la prevalenza sta aumentando nei giovani.
I trattamenti per il diabete di tipo 2 includono la dieta e l’esercizio fisico, oltre a farmaci come la metformina, l’insulina e gli agonisti del recettore del GLP-1, comunemente noti come agonisti del GLP-1.
Gli agonisti del GLP-1 agiscono abbassando i livelli di glucosio nel sangue, rallentando lo svuotamento dello stomaco e stimolando la secrezione di insulina. Tuttavia, hanno uno svantaggio: hanno un’emivita breve e tutti, tranne uno, vengono somministrati per iniezione sottocutanea, quindi le persone con diabete di tipo 2 (T2D) devono assumere compresse una o due volte al giorno o iniezioni ogni giorno o una volta alla settimana.
Gli attuali agonisti del recettore GLP-1 utilizzati per il T2D
Il primo agonista del recettore GLP-1, exenatide, è stato autorizzato dalla FDA nel 2005. Attualmente esistono due tipi di agonisti del recettore GLP-1: quelli a breve durata d’azione, che devono essere iniettati due volte al giorno, e quelli a più lunga durata d’azione, che vengono iniettati una volta al giorno o una volta alla settimana.
L’exenatide (Byetta) è una versione a breve durata d’azione. Riduce la glicemia dopo i pasti e ritarda lo svuotamento gastrico. Tuttavia, non ha molto effetto sulla glicemia a digiuno.
Le versioni a più lunga durata d’azione, che riducono i livelli di glucosio nel sangue a digiuno stimolando la secrezione di insulina e diminuendo la secrezione di glucagone, un ormone che stimola il rilascio di glucosio nel sangue, comprendono:
liraglutide (Victoza), il primo agonista GLP-1 una volta al giorno
semaglutide, disponibile in due versioni, una compressa una volta al giorno (Rybelsus) e un’iniezione una volta alla settimana Ozempic.
dulaglutide (Trulicity), che si assume una volta alla settimana.
Prolungare la durata del farmaco GLP-1 per il trattamento del diabete di tipo 2
In questo studio, i ricercatori hanno progettato proteine chimeriche fondendo il GLP-1 con una DARPin che lega l’albumina sierica umana (HSA). Da un’analisi computazionale è emerso che le proteine chimeriche ingegnerizzate avrebbero mantenuto la loro attività biologica e la capacità di legarsi alla proteina bersaglio.
“Lo studio mira a sviluppare agonisti del recettore GLP-1 a lunga durata d’azione per il trattamento del diabete di tipo 2 creando proteine di fusione chimeriche. Queste proteine, composte da mutanti di GLP-1 resistenti alle proteasi e fuse con DARPin, sono progettate per superare la limitazione della breve emivita del GLP-1 nativo”.
– Sebnem Unluisler, ingegnere genetico presso il London Regenerative Institute, non coinvolto nello studio
Due delle loro proteine hanno mostrato un potenziale terapeutico. Nelle loro conclusioni, gli autori suggeriscono che:
“La proteina di fusione mGLP1-DARPin-1, che è risultata più resistente alla scissione della DPP-IV, può essere utilizzata come forma iniettabile di GLP-1 di lunga durata, mentre la proteina di fusione mGLP1-DARPin-2, che è risultata resistente sia alla scissione della DPP-IV che a quella della tripsina, può essere utilizzata come candidato per la somministrazione orale di GLP-1 bioincapsulato in cellule vegetali (un metodo di somministrazione delle proteine racchiuse in carboidrati vegetali che non possono essere digeriti dalle persone)”.
Tuttavia, trattandosi di uno studio computazionale, i ricercatori sottolineano che sono necessarie ulteriori ricerche e che il loro studio è in corso.
Il dottor Pouya Shafipour, medico di medicina di famiglia e dell’obesità del Providence Saint John’s Health Center di Santa Monica, California, ha dichiarato a Medical News Today:
“Dato che sembra aumentare anche i livelli di GLP-1 nell’organismo, ma forse attraverso un meccanismo diverso, rispetto all’attuale agonista del recettore del GLP-1, potrebbe avere un aumento più lungo e sostenibile dell’ormone ed essere più biodisponibile”.
Benefici e rischi degli agonisti del GLP-1
Gli agonisti GLP-1 esistenti sono noti per i loro effetti collaterali, tra cui nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee locali nel sito di iniezione e, secondo alcuni rapporti, un aumento del rischio di pancreatite acuta.
Questi rischi possono essere amplificati con trattamenti di lunga durata, come avverte il dottor Shafipour:
“Livelli più elevati di GLP-1 sono associati a un maggior numero di effetti collaterali gastrointestinali, tra cui nausea, reflusso acido, costipazione e gonfiore, che in alcuni individui potrebbero essere causa di interruzione del farmaco”.
Tuttavia, ha aggiunto: “Se questo non è un effetto collaterale dovuto a questa nuova tecnologia, potrebbe essere un grande vantaggio rispetto agli attuali agonisti del recettore GLP-1”.
Unluisler concorda sul fatto che, in caso di successo della sperimentazione, questi nuovi agonisti del GLP-1 potrebbero avere un potenziale come trattamenti di lunga durata.
“Lo studio utilizza una combinazione di biologia molecolare, previsione strutturale e simulazioni di dinamica molecolare per valutare la stabilità, la solubilità e l’affinità di legame di queste proteine di fusione”, ha dichiarato.
Se la ricerca e gli studi clinici futuri avranno successo, questo approccio potrebbe offrire un modo promettente per migliorare il controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2″.
Tuttavia, i potenziali svantaggi includono preoccupazioni relative all’immunogenicità, al costo e al metodo di somministrazione. È fondamentale attendere ulteriori convalide sperimentali e studi clinici per confermare la sicurezza e l’efficacia di queste proteine di fusione”.
Quindi, questi risultati hanno certamente un potenziale, ma potrebbe passare del tempo prima che i farmaci a lunga durata d’azione siano disponibili per le persone affette da diabete di tipo 2.
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