I raffreddori cugini del Covid .1

Quattro coronavirus largamente ignorati circolano nell’uomo senza causare grandi danni e possono preannunciare il futuro della SARS-CoV-2

Nel novembre 1889, nel corso di poche settimane, una malattia respiratoria attaccò la metà degli abitanti di San Pietroburgo, in Russia, e iniziò presto a diffondersi in Europa e nel resto del mondo. Due anni dopo, in un libro spettacolarmente dettagliato, un ufficiale medico britannico, H. Franklin Parsons, descrisse quella che fu definita l’epidemia di “influenza russa”, che imperversò fino al 1894. Le persone sembravano diffondere la malattia prima di sviluppare i sintomi, i giovani non soffrivano quanto gli anziani, la tosse secca era comune tra i malati, alcuni avevano una “perversione del gusto e dell’olfatto” e i decessi aumentavano. Si sospettò che un agente patogeno fosse passato da un animale all’uomo.

Sembra il COVID-19?

Nel 2005, alcuni scienziati belgi hanno proposto che la causa della precedente pandemia non fosse un virus influenzale, ma piuttosto un coronavirus. Tre anni prima della pubblicazione della loro teoria, un coronavirus era passato da un animale all’uomo, scatenando un’epidemia altamente letale di quella che fu chiamata sindrome respiratoria acuta grave (SARS). La malattia si diffuse dalla Cina e portò nuova attenzione su questi virus un tempo oscuri. Il team belga si è chiesto se qualcosa di simile fosse accaduto in Russia più di un secolo fa. Sulla base di indizi molecolari, hanno suggerito che il virus un tempo mortale circola ancora oggi, sotto forma di coronavirus noto come OC43, che nella maggior parte delle persone non causa nulla di peggio di un raffreddore. Finora non ci sono prove dirette a sostegno della teoria del gruppo, ma altri due team sperano presto di esaminare campioni di tessuto della fine del XIX secolo per vedere se possono individuare quando il virus è diventato per la prima volta un agente patogeno umano.

L’imminente ricerca delle radici dell’OC43 fa parte di una raffica di ricerche su di esso e sugli altri tre coronavirus che causano i comuni raffreddori, da quando il COVID-19 è esploso a livello mondiale 4 anni fa. A lungo ignorati, se non da una ristretta comunità scientifica, questi agenti patogeni dai nomi goffi e alfanumerici – L63, 229E e HKU1 sono gli altri tre – stanno ora ricevendo il giusto riconoscimento. Alcuni gruppi stanno riesaminando il modo in cui i virus sono passati dagli animali alle persone, in parte per capire come potrebbe essere emersa la SARS-CoV-2, la causa del COVID-19. Lo studio di questi quattro virus può anche chiarire se altri coronavirus scoperti in animali selvatici e domestici rappresentino una minaccia per l’umanità. Alcuni scienziati stanno inoltre studiando come le risposte immunitarie a questi quattro virus si sovrappongano e interagiscano con la risposta alla SARS-CoV-2.

I quattro virus si manifestano attualmente in autunno e in inverno e sono responsabili del 30% dei raffreddori. Ma tutti possono aver causato in passato malattie più gravi, il che suggerisce ad alcuni virologi che essi offrono uno sguardo speranzoso sul futuro del COVID-19. “Questi quattro sono il sistema modello di ciò che ci aspetta”, prevede Lia van der Hoek, virologa dell’Amsterdam University Medical Centers che nel 2003 ha scoperto l’NL63. “La SARS-CoV-2 diventerà un comune raffreddore. Almeno questo è ciò che vogliamo”.

IL PRIMO coronavirus umano è stato isolato 6 decenni fa dal naso che cola dei ragazzi delle scuole inglesi. Nell’inverno 1960-61, il virologo David Tyrrell, che dirigeva l’Unità per il raffreddore comune nel Regno Unito, e i suoi collaboratori cercarono i virus nel muco dei fazzoletti dei ragazzi. Quando non riuscirono a identificare alcun virus noti del raffreddore, inocularono in volontari adulti estratti dei muchi nasali per confermare che qualcosa nei campioni provocava il raffreddore.

Le nuove immagini del B814 hanno dimostrato in modo convincente che i vari virus sono un gruppo correlato e non riconosciuto. “Allora, come chiamarli? ‘Influenza-like’ sembrava un po’ debole, un po’ vago e probabilmente fuorviante”, ha ricordato Tyrrell. Ma lui e Almeida notarono “una sorta di alone che li circondava… e così nacque il nome coronavirus”.

Nello stesso periodo, gli specialisti di malattie infettive Dorothy Hamre e John Procknow dell’Università di Chicago stavano conducendo la loro caccia a nuovi virus del raffreddore tra gli studenti di medicina. Nel 1966, riferirono di aver coltivato un virus, denominato 229E, da un partecipante che aveva una “malattia respiratoria superiore minore”. Ne diedero dei campioni a Tyrrell, il cui team infettò intenzionalmente delle persone con questo virus e dimostrò, sempre attraverso la conta dei fazzoletti, che il 229E causava un lieve raffreddore, come il B814. I due virus sembravano identici al microscopio, ma i ricercatori hanno potuto adattare solo il 229E a una linea cellulare e il B814 è stato perso nella storia prima che si potesse fare un confronto genetico.

Nel 1967, i ricercatori di un lungo studio sul raffreddore presso i National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti segnalarono quello che si sarebbe rivelato un secondo coronavirus chiaramente distinto, l’OC43. “Avevamo pubblicizzato ai dipendenti dell’NIH di venire all’edificio 7, terzo piano, se aveste avuto il raffreddore, e saremmo stati molto lieti di lavare le vostre fosse nasali e raccogliere i fluidi”, ricorda Ken McIntosh, allora giovane medico che gestiva il progetto nel laboratorio di Robert Chanock. Ancora una volta, la microscopia elettronica mostrò un virus simile nella forma a quello che causa la bronchite infettiva aviaria (inizialmente, McIntosh riuscì a coltivarlo solo nel terreno di coltura per organi utilizzato da Tyrrell, da cui il nome OC dell’isolato, ma alla fine anch’esso fu adattato a una linea cellulare).

Eppure la ricerca sui nuovi virus languiva. “Lavorare con loro era così scomodo e difficile che nessuno voleva farlo”, dice McIntosh. Nel gennaio 2003 erano state pubblicate solo poche centinaia di studi sui coronavirus umani e la maggior parte di coloro che facevano ricerca sui coronavirus erano interessati a quelli che ammalavano gli animali. “Le persone che studiavano i coronavirus in medicina umana erano rare”, dice il virologo dell’Università di Leiden Eric Snijder, che ricorda di aver lottato quel gennaio per attirare gli scienziati a un incontro da lui co-organizzato sui nidovirus, l’ordine che comprende i coronavirus.

Poi, nell’aprile 2003, i ricercatori hanno riferito che la polmonite atipica mortale che si stava diffondendo in Cina, presto chiamata SARS, era causata da un coronavirus. Quando la malattia cominciò ad ammalare persone in altre parti del mondo e a scatenare l’allarme internazionale, le iscrizioni all’ultimo minuto per il meeting di maggio passarono da 130 a 170, e la SARS fu aggiunta al programma. Un coronavirus umano aveva finalmente attirato l’attenzione della comunità scientifica e presto ne furono scoperti altri due.

Van der Hoek trovò quello che chiamò NL63 in un campione nasale di una bambina di 7 mesi dei Paesi Bassi che di recente aveva avuto febbre, occhio rosa e naso che colava. Contemporaneamente, il laboratorio di Ron Fouchier del vicino Erasmus Medical Center ha scoperto quello che sembrava essere lo stesso virus, e le scoperte di entrambi i team sono apparse online a poche settimane di distanza l’una dall’altra, all’inizio della primavera del 2004. Prima della fine dell’anno, un team guidato dal microbiologo clinico Patrick Woo dell’Università di Hong Kong ha scoperto un altro coronavirus umano, l’HKU1, in un uomo di 71 anni che aveva una polmonite inspiegabile.

Sia van der Hoek che Woo, ora alla National Chung Hsing University, dubitano che ci siano altri coronavirus umani in circolazione che i ricercatori non hanno ancora individuato. “Per anni e anni e anni sono stati esaminati campioni respiratori… e non è stato identificato nessun altro coronavirus del raffreddore comune”, dice van der Hoek. “Sono convinto che ci siano solo questi quattro”.

Ma alcuni coronavirologi veterani sono più circospetti. “Come possono essercene solo quattro?”, si chiede Susan Weiss dell’Università della Pennsylvania, che studia i coronavirus da 40 anni. “Per me non ha senso”. Stanley Perlman dell’Università dell’Iowa, un altro veterano dei coronavirus, afferma che è importante continuare a cercare nuovi coronavirus umani. “Nel 2002, pensavamo di aver finito quando abbiamo avuto il 229E e l’OC43”, dice Perlman. “Ci inganniamo sempre quando pensiamo di aver finito”.

A pochi anni dalla scoperta del coronavirus che ha causato la SARS, gli scienziati avevano delineato un’ipotesi di origine convincente. Un virus presente negli zibetti e nei cani procione venduti nei mercati della Cina meridionale corrispondeva a quello che ha ammalato gli esseri umani, e un virus successivamente trovato nei pipistrelli assomigliava al suo antenato. Ciò ha dato il via a una campagna internazionale di campionamento dei pipistrelli e di altri animali alla ricerca di coronavirus che potrebbero costituire una minaccia per l’uomo, che ha portato alla catalogazione di migliaia di sequenze virali. Sebbene la maggior parte di questi coronavirus sia stata identificata solo sequenziando frammenti del loro genoma – ottenere virus intatti che crescono in coltura è spesso difficile – la famiglia virale è chiaramente abbondante in molte specie. E altri mammiferi sembrano essere la fonte di tutti i coronavirus noti che causano il raffreddore.

I ricercatori belgi che hanno studiato la pandemia del 1890, ad esempio, hanno sequenziato il genoma dell’OC43 e hanno trovato “notevoli” somiglianze genetiche con un coronavirus presente nelle mucche. Utilizzando i tassi di mutazione stimati del virus bovino e dell’OC43, hanno creato un orologio molecolare e calcolato che i due virus hanno condiviso un antenato comune intorno al 1890. La tempistica ha portato gli scienziati a chiedersi se il cugino bovino sia arrivato nell’uomo come agente patogeno molto più letale e, col tempo, sia diventato l’OC43 relativamente mite che si vede oggi.

“Ci è sembrata una coincidenza interessante il fatto che quando abbiamo stimato il tempo di divergenza tra il virus bovino e l’OC43 umano, la data era praticamente quella che ci si aspetterebbe con l’epidemia di influenza russa”, afferma Philippe Lemey della KU Leuven, coautore dello studio, pubblicato sul Journal of Virology. Lui e i suoi colleghi hanno sottolineato che tra il 1870 e il 1890 un’epidemia di polmonite nelle mucche ha portato a un “abbattimento massiccio” degli animali nei Paesi industrializzati. Ciò ha fornito “ampie opportunità al personale addetto all’abbattimento di entrare in contatto con le secrezioni respiratorie dei bovini” che avrebbero potuto contenere il precursore dell’OC43.

Nel 2022, un team francese ha pubblicato su Microbial Biotechnology uno studio che riporta prove biologiche “molto preliminari” a sostegno dell’ipotesi OC43: Hanno trovato anticorpi del virus nella polpa dentale di soldati della Prima Guerra Mondiale che erano vivi all’epoca dell’influenza russa e sono morti in battaglia nel 1914.

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