Quando i trattamenti per il diabete noti come analoghi del GLP-1 sono arrivati sul mercato nel 2005, i medici hanno avvisato i pazienti che li assumevano che avrebbero perso una piccola quantità di peso. Si trattava di un eufemismo. Gli studi hanno rilevato che le persone obese possono perdere più del 15% del loro peso corporeo e due di questi farmaci sono ora approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la riduzione del peso. L’aumento della domanda di questi farmaci come trattamenti dimagranti ha portato a una carenza di farmaci.
Ma i resoconti dei pazienti e gli studi sugli animali hanno dato segnali allettanti sul fatto che i farmaci potrebbero avere un altro effetto inaspettato e gradito: combattere la dipendenza. La maggior parte delle prime sperimentazioni sono state deludenti, ma hanno utilizzato versioni meno potenti dei farmaci. Ora, almeno nove studi clinici di fase 2 sono in corso o in fase di pianificazione, per verificare se il composto più potente semaglutide e i suoi cugini chimici possono aiutare i pazienti a ridurre l’uso di sigarette, alcol, oppioidi o cocaina. Le speranze sono alte. Il semaglutide (venduto con i nomi commerciali di Wegovy, Ozempic e Rybelsus) è davvero il farmaco più stimolante degli ultimi decenni.
Se i risultati delle nuove sperimentazioni saranno positivi, la scienza delle dipendenze potrebbe avere il suo “momento Prozac”. Negli anni ’80, quel farmaco ha portato un cambiamento radicale nella psichiatria, entrando a far parte della cultura popolare e portando a un uso più ampio degli antidepressivi.
Gli scienziati sono da tempo alla ricerca di nuovi farmaci contro le dipendenze. Sebbene la FDA ne abbia approvati diversi, tra cui tre per i pazienti con disturbo da uso di alcol, questi farmaci funzionano solo per una piccola percentuale di persone che li provano. E l’industria farmaceutica non ha fornito nuovi composti, in parte perché le aziende ritengono che i pazienti non seguiranno i trattamenti, rendendo il loro sviluppo un cattivo investimento, afferma la neuroscienziata clinica Lara Ray dell’Università della California, Los Angeles. L’ultimo “nuovo” trattamento farmacologico per il disturbo da uso di alcol ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2006 – e si trattava di una versione iniettabile di un farmaco, il naltrexone, disponibile dagli anni Ottanta.
Quindi, quando i pazienti che assumono analoghi del GLP-1 per il diabete o per la perdita di peso hanno riferito che il loro desiderio di sostanze come l’alcol e la nicotina è diminuito, i ricercatori e i medici che si occupano di dipendenze si sono entusiasmati.
I ricercatori stanno ancora studiando come gli analoghi del GLP-1 possano riuscire in questa impresa. Questi farmaci replicano gli effetti dell’ormone glucagone-simile peptide-1; sollecitando i suoi recettori nel pancreas, stimolano il rilascio di insulina e innescano altre risposte benefiche, il che spiega come aiutino le persone affette da diabete. Ma anche diverse strutture cerebrali producono GLP-1 o portano recettori per l’ormone, comprese le aree cerebrali coinvolte nelle vie della ricompensa, che ci spingono a perseguire attività piacevoli, come mangiare cibi gustosi o uscire con gli amici. La dipendenza comporta il dirottamento delle vie di ricompensa nel cervello. I ricercatori ritengono che gli analoghi del GLP-1 stimolino la perdita di peso in parte bloccando l’attività di questo sistema, e lo stesso meccanismo potrebbe spiegare perché le persone che assumono i farmaci riferiscono di essere meno motivate a bere e a fumare.
Studi condotti su roditori e primati hanno confermato questo meccanismo e che i farmaci riducono il desiderio di sostanze come l’alcol, il fentanil, la nicotina e l’eroina. Lo psichiatra clinico Anders Fink-Jensen dell’Università di Copenaghen e i suoi colleghi hanno persino dimostrato che i farmaci funzionano in un gruppo di bevitori incorreggibili, le scimmie che vivono nelle isole di St. Kitts e Nevis, nei Caraibi. Questi chiassosi primati sono noti per il forte consumo di bevande alcoliche, che spesso rubano ai turisti.
Finora, tuttavia, solo due studi clinici hanno suggerito che i farmaci possono frenare la dipendenza. In uno di questi, un team guidato da Luba Yammine, medico e ricercatore presso l’University of Texas Health Science Center di Houston, ha scoperto nel 2021 che il 46% dei pazienti che indossavano cerotti alla nicotina e ricevevano iniezioni settimanali di exenatide, un analogo del GLP-1 di prima generazione, smettevano di fumare, contro il 27% delle persone che si affidavano solo ai cerotti. “È un buon risultato nel mondo della ricerca sulla cessazione del fumo”, afferma Yammine. Anche un secondo studio preliminare sulle abbuffate è stato positivo.
Altri quattro studi clinici non hanno dato risultati. Fink-Jensen e colleghi hanno condotto uno di questi studi su 127 pazienti con disturbo da uso di alcol. Durante lo studio, durato 6 mesi, tutti i partecipanti sono stati sottoposti a una terapia comportamentale per incoraggiarli a bere meno e 62 pazienti hanno ricevuto iniezioni settimanali di exenatide. Tuttavia, entrambi i gruppi hanno ridotto il consumo di alcol e il numero di giorni in cui hanno bevuto pesantemente di circa la stessa quantità, hanno rivelato i ricercatori lo scorso anno. “È stata una sorpresa per noi”, afferma Fink-Jensen. Anche uno studio sul consumo di cocaina ha dato esito negativo, così come altri studi sul fumo e sulle abbuffate. Ma questi studi, anche quelli che hanno avuto successo, hanno tutti utilizzato analoghi del GLP-1 più vecchi, osserva Fink-Jensen. La semaglutide si lega più strettamente al recettore GLP-1 e induce una maggiore perdita di peso rispetto ai farmaci precedenti. Fink-Jensen e altri ricercatori hanno quindi avviato nuovi studi, quasi tutti con semaglutide, che sperano possano rivelare maggiori capacità di contrastare la dipendenza, aiutare a identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio e chiarire il funzionamento dei farmaci.
Gli studi in corso utilizzano anche tecniche di misurazione dell’attività cerebrale, come l’elettroencefalografia e la risonanza magnetica funzionale (fMRI), per cercare indizi sui meccanismi dei farmaci. Finora, solo uno studio pubblicato – lo studio clinico sull’exenatide condotto da Fink-Jensen e colleghi – ha raccolto questi dati per i pazienti che ricevono agonisti del GLP-1 come trattamento della dipendenza. I ricercatori hanno utilizzato la fMRI per determinare l’attività di tre strutture cerebrali del sistema di ricompensa mentre i pazienti guardavano fotografie di bevande alcoliche. I risultati sono stati inconcludenti. Rispetto ai partecipanti che hanno assunto un placebo, i pazienti che hanno assunto exenatide hanno mostrato una minore attività in una struttura – lo striato ventrale – ma l’attività in altre due regioni non è cambiata. I ricercatori sperano che il nuovo lavoro fornisca maggiore chiarezza sugli effetti dei farmaci sui circuiti cerebrali.
I ricercatori e i medici sono preoccupati anche per i potenziali effetti collaterali, e non solo per i problemi gastrointestinali come la nausea e il vomito che i farmaci in genere causano. Si teme che possano funzionare così bene da distruggere il piacere di vivere dei pazienti, una condizione chiamata anedonia che è stata collegata a depressione, suicidio e ricadute. Inoltre, se i pazienti devono rimanere in terapia con gli analoghi del GLP-1 per anni, potrebbero emergere nuovi problemi. La versione di semaglutide una volta alla settimana, così popolare per la perdita di peso, è arrivata sul mercato solo nel 2021, osserva il neuroendocrinologo molecolare Giles Yeo dell’Università di Cambridge. “Abbiamo bisogno di un’idea più precisa della sicurezza a lungo termine”, afferma.
I medici si troverebbero di fronte a un ulteriore ostacolo se i farmaci ottenessero l’approvazione per il trattamento delle dipendenze: determinare come inserirli nei programmi di trattamento. I ricercatori avvertono che non saranno la panacea che alcuni articoli popolari lasciano intendere. Potrebbero essere più simili al Prozac e ad altri antidepressivi, che funzionano solo per una parte dei pazienti. Ma anche questo sarebbe un vantaggio. Si possono aiutare molte persone anche se solo una su cinque risponde.
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