La proteina FNIP2, che interagisce con la follicolina, ha un impatto sul sovrappeso e sull’obesità attraverso un polimorfismo in una regione non tradotta conservata di 3′.

Lara P. Fernández, Nerea Deleyto-Seldas, Gonzalo Colmenarejo, Alba Sanz, Sonia Wagner, Ana Belén Plata-Gómez, Mónica Gómez-Patiño, Susana Molina, Isabel Espinosa-Salinas, Elena Aguilar-Aguilar, Sagrario Ortega, Osvaldo Graña-Castro, Viviana Loria-Kohen, Pablo J. Fernández-Marcos, Alejo Efeyan & Ana Ramírez de Molina 

Abstract

Premessa

Il sovrappeso e l’obesità sono definiti da un accumulo anomalo o eccessivo di grasso che può compromettere la salute. Per individuare i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che influenzano i fenotipi metabolici associati allo stato di obesità, abbiamo analizzato molteplici parametri antropometrici e clinici in una coorte di 790 volontari sani e studiato le potenziali associazioni con 48 SNP curati manualmente, in geni metabolici funzionalmente associati alla via del target meccanicistico della rapamicina (mTOR).

Risultati

Abbiamo identificato e convalidato la variante rs2291007 all’interno di una regione conservata nel 3′UTR della proteina folliculina-interagente FNIP2 che correla con molteplici parametri di magrezza. La variante T-C rappresenta l’allele maggiore negli europei e interrompe una sequenza bersaglio ancestrale del miRNA miR-181b-5p, determinando così un aumento dei livelli di mRNA di FNIP2 nelle linee cellulari tumorali e nel sangue periferico dei portatori dell’allele C. Poiché il sito di legame del miRNA è conservato in tutti i vertebrati, abbiamo ingegnerizzato la sostituzione T-C nell’allele endogeno Fnip2 nei topi. Le cellule primarie derivate da topi Fnip2 C/C mostrano una maggiore stabilità dell’mRNA e, cosa più importante, i topi Fnip2 C/C replicano la diminuzione dell’adiposità e l’aumento della magrezza osservati nei volontari umani. Infine, i livelli di espressione di FNIP2 sia nei campioni umani che nei topi si associano negativamente ai parametri di magrezza e sono il fattore più importante in un modello multifattoriale di previsione dell’indice di massa corporea.

Conclusioni

Proponiamo che l’rs2291007 influenzi la magrezza umana attraverso una modulazione evolutivamente conservata dei livelli di mRNA di FNIP2.

https://doi.org/10.1186/s13059-022-02798-5